藥廠的GMP純化水系統工藝解析
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www.hszjzib.cn/】隨著國家對藥品管理和藥品生產管理法制化的加強，藥品生產質量管理規范（GMP）的不斷完善，自2000年以來為了實施衛生部提出的使80%以上的藥品生產企業達到國家GMP認證的要求，許多藥廠在藥品的生產管理質量上投入的大量的精力和金錢。純水設備有幸參與了數家制藥廠水處理系統的建設與改造工程蘇州純水設備，對于針對國家GMP認證的藥廠工藝用水系統流程及設備的選型有了更深入的涉獵。
為了達到《中國藥典》（2000年版）關于制藥行業純化水電阻率≥0.5MΩ·CM/25℃（對于注射劑、滴眼液容器沖洗用的純化水電阻率≥1.0MΩ·CM/25℃）的要求，工藝用水制備方法多采用兩級反滲透的處理方式。下圖是以天津市自來水為原水的典型工藝流程：
以下將就國家GMP認證中工藝用水系統的基本要求針對此套工藝做具體闡述。
一、對預處理設備的基本要求：
預處理設備包括多介質過濾器、活性炭過濾器。
多介質過濾器是以優質均粒的礫石、石英砂、活性炭為濾料,利用其組成的孔隙,將原水中的泥沙、膠體、懸浮物等雜質截留住；活性炭過濾器是以優質的果殼炭為原料，得用其很強的物理吸附能力去除水中的余氯、膠體微粒、有機物，色度和異味等。兩臺過濾器均選用美國阿圖祖（Autotrol）公司263/440i全自動多路閥控制，根據市政管網用水的特點，設置每天23:00對過濾器分別進行自動反洗，采用控制反洗流速及強度的水流反洗方法。活性炭過濾器預留進氣口，必要時可蒸汽消毒。
以上各項滿足了GMP認證中對預處理設備的要求：1、多介質過濾器要求自動反沖；2、活性炭過濾器為有機物集中地，為防止細菌及細菌內毒素的污染，除要求能自動反沖外，還可用蒸汽消毒。此外，過濾器、水箱、管路、閥門及輸送泵（泵頭）均采用0Cr18Ni9（SUS304）材質。
二、對純化水制取設備（脫鹽系統）的基本要求：
脫鹽系統包括保安過濾器、兩級反滲透裝置，也是本套系統的核心部分。
保安過濾器的過濾精度為3μm，主要用于去除水中大于3μm的懸浮物、顆粒物及膠體微粒等雜質，從而保證滿足反滲透裝置進水SDI值的要求，達到保護反滲透膜的目的。當保安過濾器的進、出水壓差＞0.05MPa時，建議廠家更換濾芯。保安過濾器的設置滿足了GMP認證對純化水制取設備中反滲透裝置在進水口處須安裝3.0μm的水過濾器的要求。
自然滲透現象中，水分子從濃度低的溶液一側透過半透膜往濃度高的溶液中遷移。若在濃溶液一側施加一個大于滲透壓的壓力時，純水設備溶劑的流動方向將與原來滲透方向相反，開始從濃溶液向稀溶液一側流動，這一過程稱為反滲透（RO）。反滲透是滲透的一種反向遷移運動，是一種在壓力驅動下蘇州純水設備，借助于半透膜的選擇截留作用將溶液中的溶質與溶劑分開的分離方法，它已廣泛應用于各種液體的提純與濃縮，其中最普遍的應用實例便是在水處理工藝中，用反滲透技術將原水中的無機離子、細菌、病毒、有機物及膠體等雜質去除，以獲得高質量的純凈水。
系統采用美國海德能（HYDRANAUTICS）公司生產的ESPA節能型超低壓復合膜，它具有超低的運行壓力（較常規低壓復合膜的運行壓力降低了25-40%）；更高的水通量（在大通量時有著與其它復合膜相同的高脫鹽率）；更寬的水質適用范圍和壓力適應范圍等優點。此類RO膜的高水通量、高脫鹽率的特性使設備的制造成本和系統設備投資費用大為降低，并且可大量地節省能源，降低了系統的運行費用。
高壓泵選用格蘭富（GRUNDFOS）CR型多級離心泵，泵頭采用AISI316不銹鋼材質；軸承采有強耐磨材料，具有壽命長、適用性強的特點。1989年，格蘭富公司成為世界上第一個被授予國標ISO9001標準質量證書的泵類產品制造商；格蘭富的各生產制造廠也根據國標ISO9002標準注冊，該國際標準包括了生產過程和質量保證；格蘭富所有的生產制造廠被授予國際環保標準和歐共體EMAS的ISO14001證書。
由于原水中硬度相對較高，為了防止反滲透膜元件濃水側（水通道）結垢，延長膜的使用壽命，保證反滲透裝置的正常運行，在反滲透進水前設置加藥裝置，定量向反滲透膜元件中加入反滲透膜專用的高效阻垢劑/分散劑。阻垢劑/分散劑的加入濃度為≥3ppm。
選用美國KINGLEE的PTP-0100阻垢劑/分散劑，符合美國國家飲用水ANSI/NSF60標準；調節PH值裝置是定量向系統加入由純化水配制的分析純NaOH溶液，調節反滲透系統的進水PH值，以保證RO產水水質。上述兩種藥劑均達到GMP認證條款3206中設備所用的潤滑劑、冷卻劑等不對藥品或容器造成污染的要求。
三、對貯水容器的基本要求：
后處理系統包括終端水箱（即貯水容器內設快裝式空氣過濾器、浸入式UV）、流過式紫外線裝置及微孔過濾器。
終端水箱及呼吸器均采用00Cr17Ni14Mo2（SUS316L）材料制作而成。內設浸入式紫外線裝置杜絕細菌及微生物的繁衍，殺菌燈管（GPH303T5L/15W）是美國原裝進口燈管，其設計使用壽命為10000小時，建議使用8000-9000小時后更換，以確保設備殺菌效果；清洗球便于貯罐的消毒及化學清洗；呼吸器（0.2μm）對水位變化做補償，防止水中氧含量升高，防止二氧化碳進入貯罐并能防止微生物污染。出水點設在水箱最底部，因隔膜便于去除閥體內的溶解雜質，微生物不易繁殖，故采用SUS316L隔膜閥排水。以上各項滿足GMP認證對貯罐的要求。
紫外線殺菌裝置主要由SUS316L外殼、紫外線燈管、石英套管、鎮流器、計時器等組成。高強度低壓汞燈放射出波長為254-257nm的紫外線最容易被細菌體內的核酸吸收，紫外線的能量破壞核酸的功能，從而達到殺菌的目的。用于終端水箱的出口處。因為循環水會將因各種原因所造成的循環管路內的污染物（細菌）帶回到終端水箱內蘇州純水設備，造成終端水箱內的純化水被細菌污染，為了確保系統出水的細菌總數符合中國藥典-2000版純化水水質標準，所以要在終端水箱的出水口處增加紫外線殺菌裝置。紫外線燈管選用美國原裝進口燈管，使用壽命為8000-10000小時，當計時器顯示為8000小時，建議廠家考慮更換。紫外線殺菌裝置的選擇滿足GMP認證要求：由紫外線激發的255nm波長的光強與時間成反比，要求有記錄時間的儀表和光強度的儀表，其進水部分采用316L不銹鋼，石英燈罩應可拆卸。
微孔過濾是純水設備的終端，實驗室純水設備過濾器罐體材質為SUS316L，選用微孔濾芯孔徑為0.2μm。微孔過濾的目的是去除純水中微米及亞微米級的細小懸浮物、微生物、微粒、細菌和膠體物質等雜質。過濾器的工作方式為外壓式，當微孔過濾器在運行中其壓差達到0.02MPa時，建議更換微孔濾芯。
四、對管路分配系統及輸送泵的基本要求：
不斷循環的系統易于保持正常的運行狀態，純水設備系統考慮到水在管路中能連續流動，對微孔過濾器---用水點---終端水箱做了大循環處理；并從藥洗箱（藥洗反滲透膜元件水箱）引出一支管至終端水箱洗球，可以保證定期對終端水箱做清潔和消毒。
由于本套系統設置了終端水箱不合格出水的二次處理，當中間水箱處于高液位時二級反滲透系統的不合格出水也回中間水箱，此時如果終端水泵的輸水能力大于中間水泵的輸水能力就可能會造成中間水箱溢流，為了防止這一現象的發生，終端水泵應選用高揚程小流量的型號，設置變頻供水，在滿足各用水點的用水要求的同時還與中間泵運行流量相匹配。
各水泵的出水設計成“紊流式”，以阻止生物膜的形成。分配系統的管路安裝有足夠的坡度并設有排放點，以便系統在必要時能夠完全排空。水循環的分配排放系統應避免低流速。
1、管路、閥門的材料:
管路、閥門均采用不銹鋼（304、316L、321等型號），不銹鋼材料的特點是：鈍化后呈化學隋性；易于消毒；工作溫度范圍廣。
因隔膜閥便于去除閥體內的溶解雜質，微生物不易繁殖，純化水出水應采用隔膜閥。
2、管道的連接和試壓
如前所述，純水輸送管道采用熱熔式氬弧焊焊接，內壁光滑。一般采用自動氬弧熱熔式焊機，根據設備手冊先確定氬弧焊接控制參數，如流量大小、頻率等，保證焊縫平整光滑。焊接結束后用去離子水進行試壓，試壓壓力為工作壓力的 1.5 倍，無滲漏。
3、管道的清洗、鈍化及消毒
不銹鋼管道的處理（清洗、鈍化、消毒）可大致分為純水循環預沖洗→堿液循環清洗→純化水沖洗→鈍化→純化水再次沖洗→排放→純蒸汽消毒等幾個步驟。
① 化水循環預沖洗：準備一個貯液罐和一臺水泵（可選用RO藥洗裝置），與需鈍化的管道連成一個循環通路，蘇州純水設備在貯存罐中注入足夠的常溫去離子水，用水泵加以循環， 15mm 后打開排水閥，邊循環邊排放，最好能裝一只流量計。
②堿液清洗：準備 NaOH 化學純試劑，加入熱水（溫度不低于 70 ℃）配制成 1 ％（體積濃度）的堿液，用泵進行循環，時間不少于 30min ，然后排放。
③沖洗：將純化水加入貯液罐，啟動水泵，實驗室純水設備打開排水閥排放，直到各出口點水的電阻率與罐中水的電阻率一致，排放時間至少 30mm 。
④鈍化：a. 用純化水及化學純的硝酸配制 8 ％的酸液，在 49 － 52 ℃溫度下循環 60min 后排放。 B. 或用 3 ％氫酸（體積分數）、 20 ％硝酸（體積分數）、 77 ％純化水配制溶液，溶液溫度在 25 － 35 ℃，循環處理 10 － 20min ，然后排放。
⑤ 初始清洗：用常溫純化水沖洗，時間不少于 5min 。
⑥ 最后沖洗：再次沖洗，直到進、出口純化水的電阻率一致。
⑦純蒸汽消毒：將清潔蒸汽通入整個不銹鋼管道系統，每個使用點至少沖洗 15min 。 上述清洗、鈍化、消毒過程及其參數應加以記錄。
五、對工藝用水系統日常管路的基本要求：
制水系統的日常管理包括運行、維修，它對驗證及正常使用關系極大，所以應建立監控、預修計劃，以確保水系統的運行始終出于受控狀態。這些內容包括：
⑴制水系統的操作工必須是經我方正式培訓并考試合格的人員，工藝水系統的操作及維修必須遵循操作說明書及SOP；
⑵水質測量器具包括電導儀、壓力表、流量計等必須定期（一般是一年）經過國家計量器的標準；
⑶循環管路、終端貯水罐必須制定定期消毒／滅菌計劃（根據用水量及設備的啟停周期而定）；
⑷常備易損件及是日常消耗品，制定水處理設備的預防性維修計劃；
⑸關鍵水處理設備（包括濾料、濾料、膜等）、管路分配系統等要制定定期更換計劃。純水設備，蘇州純水設備，實驗室純水設備，工業純水設備。
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